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白蛋白廣泛應(yīng)用在肝硬化患者并發(fā)癥的治療中，其非膠體功能帶來的獲益受到越來越多學(xué)者的重視[1,2]。最近召開的2022 EASL（European Association for the Study of the Liver，歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)）大會(huì)上，多位專家分享了關(guān)于人血白蛋白非膠體功能對(duì)肝硬化治療效果的最新進(jìn)展。Mireia Casulleras教授介紹了關(guān)于人血白蛋白對(duì)急性失代償肝硬化患者血脂譜影響的臨床研究；Raquel Horrillo教授介紹了一項(xiàng)人血白蛋白治療提高肝硬化腹水大鼠體內(nèi)白蛋白的結(jié)合功能與抗炎癥功能的研究。本文結(jié)合近年來關(guān)于人血白蛋白非膠體功能的相關(guān)研究，探討其對(duì)失代償期肝硬化患者的潛在作用以及有效白蛋白濃度這一新概念。

人血白蛋白改善急性失代償期（AD）

肝硬化患者的血脂譜，促進(jìn)炎癥介質(zhì)分解

傳統(tǒng)上認(rèn)為，脂質(zhì)是細(xì)胞膜的組成成分，細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)能物質(zhì)；現(xiàn)在，脂質(zhì)還被認(rèn)為是一個(gè)強(qiáng)效的信號(hào)分子，參與多種細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)，包括參與全身炎癥的調(diào)節(jié)[3]。來源于二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的脂質(zhì)介質(zhì)包括消退素、保護(hù)素、脂氧素，如ω-3-PUFA、15-HETE和17-HDHA。這些脂質(zhì)介質(zhì)具有抗炎和促進(jìn)炎癥消退的作用。前列腺素（PG）在體內(nèi)由花生四烯酸合成，其中PGE2，PGD2和PGF2α屬于炎癥介質(zhì)，有助于促進(jìn)白細(xì)胞進(jìn)入組織內(nèi)吞噬和中和外源性病原體[4,5]（圖1）。而全身炎癥是AD肝硬化患者的特征之一。白蛋白對(duì)脂質(zhì)[特別是脂肪酸（FA）]具有高親和力，脂質(zhì)分子通過與白蛋白結(jié)合，實(shí)現(xiàn)在人體內(nèi)的運(yùn)輸[5]。然而，目前尚不清楚人血白蛋白如何影響AD肝硬化患者的血脂譜。

圖1：脂質(zhì)介質(zhì)的生物合成路徑及作用機(jī)制[4]

在2022年EASL大會(huì)上，來自西班牙的Mireia Casulleras教授介紹了人血白蛋白對(duì)AD肝硬化患者血脂譜影響的最新研究[6]。該研究對(duì)18名AD肝硬化患者和10名健康受試者的白細(xì)胞培養(yǎng)液、血漿、富白蛋白血漿和乏白蛋白血漿進(jìn)行質(zhì)譜分析，測定其中的脂質(zhì)和脂質(zhì)介質(zhì)。對(duì)41名入組另一項(xiàng)人血白蛋白研究的AD肝硬化患者也進(jìn)行了相關(guān)的脂質(zhì)介質(zhì)檢測。

圖2：健康受試者和AD患者的血漿血脂譜

結(jié)果顯示：與健康受試者相比，AD肝硬化患者血漿中的所有脂質(zhì)，除了FA，均受到廣泛抑制（圖2）。AD肝硬化患者富白蛋白血漿中的脂質(zhì)譜以二十二碳六烯酸（DHA）（ω-3-PUFA）、促炎癥消退脂質(zhì)介質(zhì)15-羥基二十碳四烯酸（15-HETE）和17-羥基多沙六烯酸（17-HDHA）的含量降低為主。同時(shí)，AD肝硬化患者的白蛋白在前列腺素（PGs）（PGE2，PGD2和PGF2α）中幾近耗盡，提示PG這類炎癥介質(zhì)存在降解失調(diào)，使其在循環(huán)中的濃度有所升高。

使用外源性人血白蛋白孵育白細(xì)胞后，PG的產(chǎn)生減少，同時(shí)白蛋白誘導(dǎo)15-脂氧合酶的表達(dá)，以及15-HETE和17-HDHA的釋放。接受人血白蛋白治療的AD患者，其體內(nèi)的PGE2和PGD2水平更低，且人血白蛋白治療后15-HETE水平較基線有所升高（圖3）。

圖3：人血白蛋白治療對(duì)AD患者體內(nèi)血脂介質(zhì)的作用

該研究結(jié)果表明，AD肝硬化患者體內(nèi)的血液和白蛋白脂質(zhì)譜都發(fā)生嚴(yán)重的紊亂，給予外源性人血白蛋白可能將白細(xì)胞的生物合成從促炎癥導(dǎo)向轉(zhuǎn)為促分解血脂介質(zhì)導(dǎo)向。

人血白蛋白

對(duì)肝硬化腹水的緩解及抗炎作用

人血白蛋白已被常規(guī)應(yīng)用于肝硬化合并腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征等患者。除了維持膠體滲透壓之外，白蛋白還具有其它的生理功能，例如結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化和抗炎癥等作用[1]。然而，人血白蛋白在肝硬化治療中的作用機(jī)制仍在研究中。

在2022年EASL大會(huì)上，來自西班牙的Raquel Horrillo教授介紹一項(xiàng)評(píng)估人血白蛋白對(duì)肝硬化腹水大鼠的治療作用的研究[7]。評(píng)估指標(biāo)包括白蛋白結(jié)合能力、炎癥生物標(biāo)志物以及轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。將雄性Wistar大鼠長期暴露于四氯化碳以誘導(dǎo)發(fā)生肝硬化。發(fā)生肝硬化腹水兩周后，大鼠被隨機(jī)分配在第1天和第3天接受靜脈人血白蛋白1.5g/kg（n=20）或安慰劑（0.9%生理鹽水；n=16）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，人血白蛋白組的總蛋白和白蛋白水平均顯著升高（人血白蛋白組：32[27-34]g/L，安慰劑組22[18-26]g/L，P＜0.0001）。血清白蛋白水平升高的同時(shí)，白蛋白在肝臟中的表達(dá)也趨近于正常水平，提示人血白蛋白具有改善肝功能的作用。人血白蛋白組的白蛋白結(jié)合能力（ABiC）也顯著高于對(duì)照組（49.2[43.3–55.8]%vs 35.7[33.3–43.4]%；P＜0.01）（圖4）。

圖4：人血白蛋白治療對(duì)總蛋白水平、白蛋白水平、肝臟中白蛋白的表達(dá)以及ABiC的作用

在給藥72小時(shí)后，人血白蛋白組的腹水量顯著低于安慰劑組（2.0[2.0–3.0]mL vs 13.5[6.5–25.0]mL；P＜0.01）。同時(shí)，人血白蛋白組的血清促炎細(xì)胞因子IL-2（P＜0.01）、IL-18（P＜0.01）和TNF-α（P＜0.05）均顯著低于安慰劑組。此外，在人血白蛋白治療的大鼠中進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，大鼠肝臟中白蛋白的基因表達(dá)增加，而由肝硬化誘導(dǎo)的，在肝、心和腎中發(fā)生的與TLR（Toll-Like Receptors）信號(hào)通路相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化減弱。

上述研究發(fā)現(xiàn)提示，人血白蛋白輸注可提高白蛋白的結(jié)合功能，從而改善腹水、減輕全身炎癥。這些在動(dòng)物模型中得到的結(jié)果與人血白蛋白改善肝病并發(fā)癥的作用一致。

“有效白蛋白濃度”新概念的提出

肝硬化患者體內(nèi)的白蛋白不僅在數(shù)量上有所減少，常合并低白蛋白血癥，在白蛋白的質(zhì)量上同樣存在問題。近年來肝病界提出了“有效白蛋白濃度”這個(gè)概念[8]，即保持正常生理功能主要是非膠體功能的那部分白蛋白濃度，在一些疾病狀態(tài)下，有效白蛋白濃度明顯低于總白蛋白濃度。

長期應(yīng)用人血白蛋白可有效

提高肝硬化患者的有效白蛋白濃度

Maurizio Baldassarre教授在2020年EASL大會(huì)上，發(fā)表了對(duì)ANSWER研究的一項(xiàng)補(bǔ)充分析結(jié)果[9]。納入ANSWER研究中有基線和治療6到8個(gè)月時(shí)的血漿樣本的患者，評(píng)估白蛋白的結(jié)構(gòu)異構(gòu)性（有效白蛋白濃度定義為具有完整分子結(jié)構(gòu)的血清白蛋白的量）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用人血白蛋白可顯著提高患者的血清白蛋白濃度（從3.1[2.8–3.5]升高到4.1[3.8–4.4]g/dL，P＜0.001），以及有效白蛋白濃度（從0.77[0.55–1.05]升高到0.93[0.65–1.26]g/dL，P=0.015）。

Raquel Horrillo教授在2020年的EASL大會(huì)上發(fā)表了另一項(xiàng)關(guān)于長期應(yīng)用20%的人血白蛋白改善失代償期肝硬化患者白蛋白結(jié)合功能的研究[2]。評(píng)估了高劑量（1.5g/kg，每周一次）和低劑量（1g/kg，每2周一次）的人血白蛋白治療12周，長期輸注人血白蛋白對(duì)患者的白蛋白結(jié)合功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，失代償期肝硬化患者體內(nèi)的白蛋白的結(jié)合功能較差，白蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能減弱，長期的人血白蛋白輸注不僅使白蛋白濃度恢復(fù)到正常水平，且白蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)功能恢復(fù)到正常水平；同時(shí)改善循環(huán)功能障礙（用藥后血漿腎素活性峰值＞基線值的100%并高于10ng/mL·h的患者比例：高劑量組高于低劑量組12.5%，P=0.04）和肝功能障礙（AST：高劑量組34U/L vs低劑量組53U/L，P=0.02）[10]。

【總結(jié)】隨著研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)人血白蛋白具有多種非膠體功能。這些非膠體功能在人血白蛋白用于肝硬化合并腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征等并發(fā)癥的治療中發(fā)揮著重要的作用[1]。有效白蛋白濃度這一概念提示，肝硬化患者體內(nèi)的人血白蛋白不僅在數(shù)量上有所減少，質(zhì)量上也發(fā)生了改變[8]。長期應(yīng)用人血白蛋白可有效提高肝硬化腹水患者的有效白蛋白濃度，可能是這些患者從人血白蛋白治療中獲益的重要原因。

參考文獻(xiàn)：

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