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子宮內(nèi)膜蛻膜化不良是自然流產(chǎn)的重要原因之一。蛻膜化包括子宮內(nèi)膜腺上皮的分泌、子宮螺旋動(dòng)脈的重塑、多種免疫細(xì)胞的浸潤、富集和重分布以及細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變。然而，目前對蛻膜化進(jìn)程中免疫細(xì)胞分化的代謝機(jī)制及其異常致自然流產(chǎn)的分子機(jī)制尚不明確。

2022年2月23日，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院李明清教授、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院趙健元教授和同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院金莉萍教授在Science Advances發(fā)表了題為“Fructose-1,6-biphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2+ macrophage differentiation”的研究論文。該研究揭示了代謝失常引起蛻膜巨噬細(xì)胞分化異常致自然流產(chǎn)的新機(jī)制，并首次報(bào)道了1,6-二磷酸果糖(FBP)在防治自然流產(chǎn)中的價(jià)值。

補(bǔ)充說明：1,6-二磷酸果糖（Fructose-1,6-biphosphate）其中的“biphosphate”表示二磷酸，“diphosphate”同樣表示含有兩個(gè)磷酸基團(tuán)。因此，1,6-二磷酸果糖縮寫除了FBP外，也可以用FDP來表示。

一、蛻膜化過程中FBP積累

研究人員比較了12例健康對照分泌期子宮內(nèi)膜和12例正常妊娠的蛻膜組織，發(fā)現(xiàn)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中的果糖雙磷酸酶1(FBP1)水平較低。將子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞暴露于雌激素加孕激素或初級滋養(yǎng)層細(xì)胞中，上清中FBP1基因表達(dá)水平顯著降低，PFK1則升高。這些數(shù)據(jù)表明，在妊娠早期蛻膜化過程中，內(nèi)分泌環(huán)境和源自胚胎的滋養(yǎng)層可能在蛻膜基質(zhì)細(xì)胞的FBP累積中發(fā)揮作用。

 FBP在蛻膜化過程中富集

二、蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中FBP-IL-27調(diào)節(jié)軸異常導(dǎo)致流產(chǎn)

研究人員將2-DG(抑制糖酵解的葡萄糖類似物)用于妊娠小鼠。結(jié)果顯示與正常妊娠小鼠相比，流產(chǎn)模型的小鼠在使用2-DG后胚胎丟失率增加，補(bǔ)充FBP則可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)FBP能夠提高子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中IL-27的表達(dá)，然而過度表達(dá)時(shí)會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中IL-27降低。當(dāng)小鼠IL-27受體缺失(Il27ra-/-)會(huì)出現(xiàn)胚胎丟失增加和胚胎生長受限的情況。這些數(shù)據(jù)共同表明蛻膜基質(zhì)細(xì)胞的異常FBP-IL-27調(diào)節(jié)軸會(huì)增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中FBP-IL-27調(diào)節(jié)軸異常導(dǎo)致流產(chǎn)

三、PKM2/ERK1/2/c-FOS通路參與FBP對蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中IL-27的調(diào)節(jié)

FOS參與轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物AP-1的形成，AP-1是IL-27的重要調(diào)節(jié)因子[3]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PKM2是與FOS作用的核心分子，mitapivat激活PKM2會(huì)上調(diào)ERK1/2和c-FOS的磷酸化以及子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中IL-27的分泌。腹腔注射2-DG抑制糖酵解會(huì)導(dǎo)致懷孕小鼠子宮ERK1/2和c-FOS的去磷酸化，IL-27水平的降低。以上數(shù)據(jù)表明，PKM2/ERK1/2/c-FOS通路在FBP調(diào)節(jié)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中IL-27表達(dá)中發(fā)揮重要作用。

FBP以PKM2/ERK1/2/c-FOS依賴性方式增加蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中IL-27的表達(dá)

四、IL-27通過誘導(dǎo)蛻膜COX-2+巨噬細(xì)胞分化維持正常妊娠

與蛻膜淋巴細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜基質(zhì)細(xì)胞相比，蛻膜巨噬細(xì)胞(dMφ)的IL27ra表達(dá)最高。此外，FBP或IL-27處理的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)dMφ中STAT3的磷酸化。STAT3和環(huán)氧合酶-2(COX-2)/前列腺素E2(PGE2)之間存在正反饋[4]，通進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IL-27通過促進(jìn)蛻膜COX-2+M2型巨噬細(xì)胞分化來維持正常妊娠。

IL-27通過誘導(dǎo)蛻膜COX-2+巨噬細(xì)胞分化維持正常妊娠

五、FBP給藥誘導(dǎo)COX-2+dMφ分化并進(jìn)一步減輕流產(chǎn)

與正常妊娠相比，反復(fù)自然流產(chǎn)患者蛻膜中FBP-IL-27表達(dá)不足且COX-2+Mφ比例減少。另外，自然流產(chǎn)的模型小鼠子宮中比正常妊娠的小鼠FBP顯著缺失，COX-2+dMφ比例較少。補(bǔ)充FBP可以增加COX-2+dMφ，促進(jìn)蛻膜化和滋養(yǎng)層侵襲并防止自然流產(chǎn)的模型小鼠流產(chǎn)?？傊瑪?shù)據(jù)表明補(bǔ)充FBP可以降低由于FBP-IL-27表達(dá)和COX-2+dMφ不足而導(dǎo)致流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中FBP-IL-27調(diào)節(jié)軸異常導(dǎo)致流產(chǎn)