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纖維蛋白原是血塊形成中的一種重要蛋白，為血凝塊收縮提供必要的基體和網(wǎng)狀網(wǎng)格。對(duì)出血患者，尤其是手術(shù)期間的出血患者，維持穩(wěn)定的纖維蛋白原水平是一項(xiàng)重要的治療措施。前期研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充纖維蛋白原能夠恢復(fù)血塊收縮力量。

妊娠期體內(nèi)纖維蛋白原水平升高，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充纖維蛋白原能夠有效治療產(chǎn)后出血。此外眾多已發(fā)表或正在進(jìn)行的研究，均支持在獲得性凝血病中補(bǔ)充纖維蛋白原。盡管作為一種治療手段，對(duì)于纖維蛋白原的補(bǔ)充應(yīng)達(dá)到何種精確的水平，目前仍不是很明確。

纖維蛋白原是止血及血塊形成中至關(guān)重要的蛋白。然而在各個(gè)輸注指南中，對(duì)出血患者體內(nèi)纖維蛋白原應(yīng)保持在何種水平，均有較大差異。

日益增多的研究支持在獲得性凝血障礙患者中應(yīng)用纖維蛋白原進(jìn)行替代治療，其包括冷沉淀或纖維蛋白原濃縮物，依據(jù)不同機(jī)構(gòu)的可獲得性及授權(quán)狀況，不同的臨床實(shí)踐中應(yīng)用有所不同。纖維蛋白原濃縮物治療已經(jīng)在動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，并且均支持其在出血性患者中的重要作用。在心臟手術(shù)、產(chǎn)后出血及創(chuàng)傷等臨床狀況下，進(jìn)行即時(shí)檢測(cè)對(duì)于纖維蛋白原的替代治療具有重要指導(dǎo)作用。纖維蛋白原治療是凝血障礙性出血患者治療的重要策略之一。

美國(guó)斯坦福大學(xué) Levy 教授對(duì)出血性疾病中如何補(bǔ)充纖維蛋白原進(jìn)行綜述，結(jié)果于 2015 年 2 月 26 日在線發(fā)表在 Blood 雜志上。

01.纖維蛋白原及相關(guān)蛋白在血塊形成中的作用

病例：一位62歲、體重110公斤男性患者，需行保留主動(dòng)脈瓣的主動(dòng)脈根部替換術(shù)，術(shù)前治療包括抑制素及β受體阻滯劑。術(shù)中共應(yīng)用了52000U肝素并隨后應(yīng)用250 mg魚(yú)精蛋白進(jìn)行中和?；颊呓?jīng)驗(yàn)性輸注4U血漿及2U血小板。

在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）內(nèi)，患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定但伴有出血，出血量約為 150ml/h。到 ICU 時(shí)凝血檢測(cè)為：活化凝血時(shí)間 120s、血小板計(jì)數(shù) 115×109/L、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為 1.3、部分凝血活酶時(shí)間為 37s、纖維蛋白原為 1.2g/L。

問(wèn)題：出血患者應(yīng)如何治療？

纖維蛋白原為肝臟合成、大小為 350kD 的血漿糖蛋白，其是凝血酶原、纖溶酶及活化的 FXIII 的底物，體內(nèi)半衰期為 3-5 天。組織損傷后，凝血酶將其裂解為可溶性纖維蛋白單體，其建立一種能夠攝入紅細(xì)胞進(jìn)而形成血凝塊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

纖維蛋白聚合物通過(guò) FXIIIa 進(jìn)行交聯(lián)，進(jìn)而提高凝塊的牢固程度并防止纖維蛋白溶解。纖維蛋白原同樣可以與血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受體結(jié)合，以促進(jìn)血小板聚集，進(jìn)一步促進(jìn)交聯(lián)和血塊的穩(wěn)定性。因此，纖維蛋白原是血凝塊形成、擴(kuò)大及穩(wěn)固的重要成分及底物。

纖維蛋白原作為血漿中濃度最高的凝血因子，在大量失血及出血后，由于容量補(bǔ)充導(dǎo)致的血液稀釋、血凝塊形成所致的纖維蛋白原消耗或彌漫性血管內(nèi)凝血等原因，常會(huì)出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥。因此對(duì)于出血的患者，補(bǔ)充纖維蛋白原以維持正常的血漿水平是保證正常血凝塊形成的重要組成部分。

由于其它的凝血因子水平同樣減低，使得手術(shù)、創(chuàng)傷以及體外循環(huán)等大出血患者出現(xiàn)復(fù)雜的凝血性疾病。由于稀釋或消耗導(dǎo)致的 FXIII 缺乏，同樣可導(dǎo)致圍手術(shù)期出血，凝血彈性描記法顯示 FXIII 能夠顯著影響血凝塊的牢固程度。因此，對(duì)于凝血病患者出血的治療應(yīng)為多種措施，不僅需補(bǔ)充纖維蛋白原，同樣需強(qiáng)調(diào)相關(guān)的凝血異常，包括抗纖溶治療及補(bǔ)充其它的凝血因子。

02.纖維蛋白原補(bǔ)充的目標(biāo)水平

問(wèn)題：對(duì)于手術(shù)及術(shù)后患者，應(yīng)將纖維蛋白原增加至何種目標(biāo)水平？

正常纖維蛋白原水平在 2-4.5g/L 之間，在妊娠等特殊情況下，其水平有所增加。研究報(bào)道，在心臟手術(shù)、圍產(chǎn)期及創(chuàng)傷等臨床狀況下，低纖維蛋白原血癥是出血的高危因素。纖維蛋白原需達(dá)到何種水平取決于多種因素及臨床狀況，已有臨床研究在探索如何更好的確定纖維蛋白原的目標(biāo)水平。

因?yàn)樵S多先天性纖維蛋白原缺乏癥患者并不會(huì)出血，因此多數(shù)臨床醫(yī)生在活動(dòng)性出血時(shí)并不行纖維蛋白原水平監(jiān)測(cè)，或認(rèn)為需治療的閾值水平為 1g/L。此外，只有在纖維蛋白原＜1g/L 時(shí)，凝血酶原時(shí)間及活化部分凝血酶原時(shí)間等凝血指標(biāo)才會(huì)受影響。

之前的指南推薦創(chuàng)傷及術(shù)后的纖維蛋白原目標(biāo)水平為 1g/L，目前的研究及指南共識(shí)建議，在心血管手術(shù)、創(chuàng)傷及其它臨床狀態(tài)下，應(yīng)達(dá)到更高的目標(biāo)水平。即時(shí)應(yīng)用血凝塊強(qiáng)度粘彈性測(cè)量的凝血檢測(cè)，取決于纖維蛋白原的濃度。在體外，達(dá)到最佳血塊形成的纖維蛋白原閾值是 2g/L。

研究表明，手術(shù)患者纖維蛋白原的補(bǔ)充需達(dá)到更高水平，2013 年后的歐洲創(chuàng)傷指南推薦在纖維蛋白原水平＜1.5-2g/L，應(yīng)補(bǔ)充纖維蛋白原。在妊娠等其它臨床狀況下，需考慮到不同的治療閾值，對(duì)于圍產(chǎn)期患者，纖維蛋白原水平應(yīng)達(dá)到 5-6g/L，若＜2g/L，則預(yù)示著高的產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)。

03.檢測(cè)纖維蛋白原水平

問(wèn)題：對(duì)于手術(shù)期出血患者，測(cè)量纖維蛋白原水平的方式有哪些？

1）多種測(cè)定血漿纖維蛋白原水平的方法為功能性測(cè)定，其通過(guò)分光光度或粘彈性凝塊檢測(cè)來(lái)確定血凝塊形成。Clauss 分析法通過(guò)向含枸櫞酸的血漿中調(diào)加凝血酶，通過(guò)光譜分析法記錄血塊形成時(shí)間。

2）血栓彈力圖描記儀已日益作為手術(shù)及創(chuàng)傷期的即時(shí)監(jiān)測(cè)設(shè)備，其通過(guò)血小板活化抑制劑來(lái)確定功能性纖維蛋白原水平。Clauss 分析法檢測(cè)的纖維蛋白原濃度會(huì)因直接凝血酶抑制劑影響而出現(xiàn)假性減低，而會(huì)因淀粉溶液而假性升高，因此光度及濁度分析方法較機(jī)械性檢測(cè)方法更易受到影響。

04.纖維蛋白原劑量

問(wèn)題：對(duì)于出血患者，應(yīng)給以何種給藥策略及檢測(cè)方法？

纖維蛋白原的給藥劑量可基于出血程度及最初的纖維蛋白原濃度。對(duì)于可疑因低纖維蛋白原濃度及功能而導(dǎo)致的出血患者，因起始補(bǔ)充 1-2g。然而，給藥劑量應(yīng)取決于出血狀況、實(shí)驗(yàn)室檢查及即時(shí)監(jiān)測(cè)結(jié)果。

在外傷及手術(shù)患者中，越來(lái)越多應(yīng)用血栓彈力計(jì) / 血栓彈力圖（ROTEM/TEG），用于靶向補(bǔ)充凝血因子。在臨床試驗(yàn)中，通過(guò) ROTEM 儀器進(jìn)行的 FIBTEM 試驗(yàn)已廣泛運(yùn)用于確定纖維蛋白原的水平及計(jì)算治療所需劑量。

最大振幅，其是最大血凝塊硬度（MCF）的等效參數(shù)，其能夠在 TEG 儀器上通過(guò)功能性纖維蛋白原分析進(jìn)行檢測(cè)。纖維蛋白原所需劑量的計(jì)算方法是，纖維蛋白原濃縮劑量（g）=（目標(biāo) MCF 值—實(shí)際 MCF 值）×（公斤體重 /70）×0.5。

依據(jù)正常的纖維蛋白原水平的不同，正常 MCF 值在 9-25mm 之間，在主動(dòng)脈手術(shù)患者中，目標(biāo) MCF 值為22mm。在 Weber 算法中，若 EXTEM A10 及 FIBTEM A10 分別低于 40mm 及 8mm 時(shí)，纖維蛋白原的劑量推薦為 25mg/kg；EXTEM A10＜40mm 及 FIBTEM A10＜6mm 時(shí)，推薦劑量應(yīng)增加至 50mg/kg。

補(bǔ)充纖維蛋白原具有誘發(fā)血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用過(guò)多纖維蛋白原，尤其具有高的凝血酶產(chǎn)生時(shí)，具有提高系統(tǒng)性微血管血栓的風(fēng)險(xiǎn)。然而一項(xiàng)事后針對(duì)補(bǔ)充纖維蛋白原濃縮物的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究報(bào)道，纖維蛋白原補(bǔ)充并不與止血參數(shù)的改變顯著相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)豬的模型中，在應(yīng)用纖維蛋白原達(dá)到 600mg/kg 時(shí)，并沒(méi)有高凝狀態(tài)及血栓形成的研究報(bào)道。

05.評(píng)價(jià)纖維蛋白原治療作用的臨床研究

問(wèn)題：哪些數(shù)據(jù)資料支持在手術(shù)、外傷及術(shù)后患者中應(yīng)用纖維蛋白原補(bǔ)充治療？

外傷

外傷患者在入院時(shí)纖維蛋白原水平減低常提示預(yù)后欠佳。補(bǔ)充纖維蛋白原，尤其是應(yīng)用濃縮物進(jìn)行補(bǔ)充，已日益成為外傷誘發(fā)的凝血病的止血治療措施。然而低血容量患者最初需通過(guò)大量輸注血漿以恢復(fù)血容量。其它的治療包括測(cè)定纖維蛋白原水平、補(bǔ)充特定量的纖維蛋白原、抗纖溶治療及手術(shù)治療等。

纖維蛋白原及其它因子的濃縮物，已被廣泛研究并報(bào)道應(yīng)用于手術(shù)及創(chuàng)傷中，作為一種治療出血的處理方案。在一項(xiàng)針對(duì) 131 例患者的回顧性報(bào)告結(jié)果顯示，應(yīng)用纖維蛋白原濃縮物及凝血酶原復(fù)合物進(jìn)行目標(biāo)引導(dǎo)的凝血處理較創(chuàng)傷嚴(yán)重度評(píng)分能夠更好的改善生存率。

另一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，601 例接受 FFP 而非濃縮物治療的患者，其較 60 例接受纖維蛋白原濃縮物及凝血酶原復(fù)合物治療的外傷患者，具有更大的紅細(xì)胞及血小板濃縮物輸注需求。

一項(xiàng)針對(duì) 144 例具有大的鈍性外傷患者的前瞻性研究，同樣報(bào)道接受凝血因子濃縮物的患者與輸注 FFP 患者相比，前者具有糾正凝血病及減少紅細(xì)胞及血小板輸注，并且更少的患者發(fā)展為多器官衰竭。然而另一項(xiàng)針對(duì) 294 例外傷患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，輸注纖維蛋白原濃縮物并未降低總死亡率。

目前歐洲指南對(duì)于處理因外傷出血、纖維蛋白原水平在 1.5-2g/L 的患者，建議首先補(bǔ)充纖維蛋白原濃縮物 3-4g，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)之后的應(yīng)用劑量。目前有多個(gè)正在進(jìn)行的試驗(yàn)，用于指導(dǎo)外傷患者纖維蛋白原濃縮物的補(bǔ)充方案。此外，我們同樣需考慮其它多種治療途徑，包括使用抗纖溶藥物等。

心血管手術(shù)

因?yàn)楹喜⒂行姆闻月?、組織損傷及稀釋性改變等多種凝血缺陷，心血管手術(shù)患者常合并有出血。影響這類患者出血的因素有很多，包括再手術(shù)、手術(shù)程序、心肺旁路時(shí)間、腎功能不全及其它相關(guān)因素。此外，心臟手術(shù)患者具有與彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）相一致的止血改變，如 D-二聚體增加、纖維蛋白原減低、PT 及 APTT 延長(zhǎng)、血小板減低及低抗凝血酶水平等。

研究報(bào)道，對(duì)于冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，術(shù)前纖維蛋白原水平是術(shù)后出血及需要出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。術(shù)前纖維蛋白原水平低于 3g/L 時(shí)，術(shù)中失血量明顯增加并且術(shù)后需要輸血。

一項(xiàng)針對(duì) 1956 例接受心臟手術(shù)患者的前瞻性、觀察性研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原較低患者的廣泛出血明顯增加。研究建議輸注異基因血液制品以補(bǔ)充纖維蛋白原，從而減少出血

一項(xiàng)針對(duì) 61 例體外循環(huán)后出血患者的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，對(duì)于一半的患者，術(shù)前輸注纖維蛋白原濃縮物能夠避免術(shù)后輸血。其它前瞻性及回顧性的心臟手術(shù)研究均表明，纖維蛋白原濃縮物能夠減少術(shù)后出血及異基因血液制品輸注。

產(chǎn)科出血

產(chǎn)后出血（PPH）是婦女死亡的重要原因之一并且已成為臨床試驗(yàn)的研究焦點(diǎn)。嚴(yán)重、持續(xù)性 PPH 的定義為：采用縮宮素及子宮按摩等止血措施后，產(chǎn)后 24h 的活動(dòng)性出血量仍大于 1000ml。

2014年的國(guó)際專家共識(shí)也極力推薦使用TEG血栓彈力圖進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)，直至出血停止。如圖示：

多個(gè)研究報(bào)道表明，纖維蛋白原是 PPH 及嚴(yán)重 PPH 的重要預(yù)測(cè)因子，低纖維蛋白原水平與 PPH 進(jìn)展有關(guān)。低纖維蛋白原水平及 FIBTEM 值，意味著更長(zhǎng)時(shí)間的出血、需要侵襲性操作、更長(zhǎng)時(shí)間的輸血依賴及需更早的輸血。

一項(xiàng) 128 例需要輸注前列腺素以促進(jìn)子宮收縮的 PPH 患者，其中 50 例為嚴(yán)重 PPH，其具有更低的纖維蛋白原水平及更長(zhǎng)的 PT。纖維蛋白原是唯一與嚴(yán)重 PPH 相關(guān)聯(lián)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，纖維蛋白原每減低 1g/L，其風(fēng)險(xiǎn)性增加 2.63 倍。纖維蛋白原＞4g/L 的陰性預(yù)測(cè)值為 79%，纖維蛋白原≤2g/L 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為 100%。

一項(xiàng)納入嚴(yán)重 PPH、非嚴(yán)重 PPH 及無(wú)癥狀對(duì)照組等 3 組女性患者的病例對(duì)照研究顯示，纖維蛋白原＜2g/L是嚴(yán)重 PPH 風(fēng)險(xiǎn)性增加的獨(dú)立相關(guān)因素。另一項(xiàng)報(bào)告顯示，纖維蛋白原＜2g/L 預(yù)測(cè)嚴(yán)重 PPH 的特異性達(dá)99%。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于低纖維蛋白原血癥的 PPH 患者，纖維蛋白原濃縮物治療具有重要作用。纖維蛋白原＜2g/L 的患者常具有嚴(yán)重的出血，在這種情況下，可以與纖維蛋白原濃縮物進(jìn)行快速治療而無(wú)需血型匹配。

已有研究在探討，早期應(yīng)用纖維蛋白原濃縮物進(jìn)行治療是否可以減少 PPH 患者的血液輸注。初步研究發(fā)現(xiàn)，其可以減少異基因血液制品的輸注。

整形外科手術(shù)

整形外科手術(shù)常合并有血液丟失、稀釋性凝血病及纖維蛋白聚合作用受損。一項(xiàng)針對(duì) 66 例患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充纖維蛋白原濃縮物可能保持凝塊的牢固性。另一項(xiàng)針對(duì)接受顱骨連接修補(bǔ)手術(shù)的兒童患者研究顯示，反復(fù)補(bǔ)充纖維蛋白原濃縮物能夠在不予輸血的情況下達(dá)到止血作用。

總結(jié)

纖維蛋白原是預(yù)防及治療出血中的一種重要的止血蛋白，纖維蛋白原水平最好通過(guò)冷沉淀及商品化的纖維蛋白原濃縮物進(jìn)行補(bǔ)充。日益增多的研究在探討，應(yīng)用纖維蛋白原做為獲得性凝血病的治療靶點(diǎn)。

治療出血患者應(yīng)該采用多種方式，包括補(bǔ)充其它的凝血蛋白、抗纖溶藥物、紅細(xì)胞及血小板等血液制品輸注。對(duì)于凝血障礙性出血，纖維蛋白原濃縮物是一種重要的治療選擇，其可以減少異基因血液制品輸注。未來(lái)仍需要多中心研究確定，不同的臨床情況下纖維蛋白原治療的最佳劑量及靶向閾值。