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纖維蛋白原（FIB）增高，主要見(jiàn)于急性感染、糖尿病、急性心梗、大面積燒傷、風(fēng)濕病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤、腎病綜合征、大手術(shù)后、部分老年人、血栓前狀態(tài)、休克、妊娠高血壓綜合征等。

但你知道為何以上局部或全身性炎癥會(huì)引發(fā)纖維蛋白原增高嗎？為什么新冠感染病人普遍都存在纖維蛋白原增高呢？

隨手整理了幾例高纖維蛋白原案例（如圖1），以此展開今天的分享。

圖1 急慢性纖原增高的病例匯總

許多人對(duì)纖維蛋白原的認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)，認(rèn)為纖維蛋白原只有通過(guò)形成纖維蛋白參與止血的功能。需要糾正的是止血只是它的主要生理功能，但絕不僅限于此。纖維蛋白原還參與基質(zhì)生理學(xué)（通過(guò)與纖溶酶原、FXIII、玻連蛋白和纖連蛋白相互作用）、調(diào)節(jié)炎癥、感染、傷口愈合、細(xì)胞間相互作用等環(huán)節(jié)。

下面我們將從以下三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)認(rèn)識(shí)纖維蛋白原：

l纖維蛋白原是如何合成與調(diào)控的？

l炎癥反應(yīng)中纖維蛋白原為何升高？

l急性和慢性炎癥中纖維蛋白原水平以及與血栓風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

一、纖維蛋白原的合成與調(diào)控

肝臟是血漿纖維蛋白原的主要加工廠，纖維蛋白原在肝臟中的合成受到轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。

1.蛋白質(zhì)合成第一步-轉(zhuǎn)錄

我們都知道，以DNA為模板轉(zhuǎn)錄出mRNA是蛋白質(zhì)生物合成的第一步。纖維蛋白原生物合成始于三個(gè)基因FGA、FGB和FGG的表達(dá)，分別編碼纖維蛋白原Aα、Bβ和γ鏈。

①　正常情況下纖維蛋白原處于一種穩(wěn)定的合成狀態(tài)，即基礎(chǔ)表達(dá)。

 每個(gè)基因（FGA、FGB和FGG）受近端啟動(dòng)子和局部增強(qiáng)子元件的調(diào)節(jié)，它們與轉(zhuǎn)錄因子，染色質(zhì)環(huán)狀結(jié)構(gòu)等一起作用，共同調(diào)節(jié)三個(gè)基因簇的表達(dá)。

圖2  DNA轉(zhuǎn)錄為mRNA的調(diào)控（基礎(chǔ)表達(dá)）

②　除了基礎(chǔ)表達(dá)，纖維蛋白原基因還受炎癥驅(qū)動(dòng)的急性期反應(yīng)上調(diào)的調(diào)節(jié)。

上調(diào)主要由IL-6和其他促炎介質(zhì)介導(dǎo)，這些介質(zhì)觸發(fā)肝細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路并通過(guò)各種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)。因此，纖維蛋白屬于急性時(shí)相蛋白，其通過(guò)響應(yīng)生理創(chuàng)傷（如感染、炎癥）以迅速增加血漿中水平，從而應(yīng)對(duì)出血或者凝血事件，支持傷口愈合。

圖3 DNA轉(zhuǎn)錄為mRNA的調(diào)控(炎癥誘導(dǎo)性上調(diào))

2.蛋白質(zhì)合成第二步-組裝

mRNA的轉(zhuǎn)錄可產(chǎn)生三個(gè)同源多肽鏈：Aα、Bβ和γ。多肽鏈被運(yùn)送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行組裝形成六聚體。

圖4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中肽鏈組裝

3.蛋白質(zhì)合成第三步-修飾成熟

六聚體被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體復(fù)合體，翻譯后修飾成熟。

圖5 高爾基體中修飾成熟

4.蛋白質(zhì)合成第四步-分泌入血

成熟的纖維蛋白原分子，由肝臟分泌入血。

圖6 分泌入血 

二、炎癥性疾病中的纖維蛋白原水平升高為哪般？

組織損傷、病原體侵襲和其他炎癥均可誘發(fā)病變患者的急性期反應(yīng)，從而引起血漿纖維蛋白原高水平表達(dá)，嚴(yán)重炎癥情況下可增加至10g/L。免疫系統(tǒng)和止血系統(tǒng)緊密交織，通過(guò)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)物理“捕獲”并隔離病原體（如圖7、圖8）。

圖7 纖維蛋白網(wǎng)捕獲隔離病原體

此外，纖維蛋白原的急性期反應(yīng)和高濃度“保護(hù)性”可溶性血漿纖維蛋白原，可減少中性粒細(xì)胞粘附發(fā)揮抗炎作用，可以保護(hù)宿主免受炎癥反應(yīng)引起的損害。

而結(jié)合在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞上的纖維蛋白原以及形成的纖維蛋白則與之相反，通過(guò)促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞粘附、遷移、吞噬作用而發(fā)揮促炎作用。

圖8 纖維蛋白（原）與宿主防御

三、急性和慢性炎癥中纖維蛋白原水平以及血栓風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)

血液蛋白纖維蛋白原作為整合素和非整合素受體的配體，為凝血、炎癥和免疫發(fā)揮作用。對(duì)動(dòng)物模型和人類疾病的研究表明，血管破裂時(shí)沉積在組織中的血管外纖維蛋白原不僅僅是一種標(biāo)志物，而是具有炎癥成分的疾病的介質(zhì)。

急性和慢性炎癥中血漿纖維蛋白原總量增加，γ纖維蛋白原的比例增加，但程度不同。雖然基礎(chǔ)病變顯著不同，但急性和慢性炎癥性疾病都會(huì)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，纖維蛋白原水平升高，免疫系統(tǒng)活躍。

慢性炎癥：hsCRP、纖維蛋白原和其他炎癥標(biāo)志物輕度升高?；加幸月缘投妊装Y為特征的患者（如糖尿病和代謝綜合征），其纖維蛋白原水平較高。

急性炎癥：在短時(shí)間內(nèi)，炎癥標(biāo)志物顯著升高。纖維蛋白原作為急性期蛋白大量增加。例如，膿毒癥通常表現(xiàn)為全身性微血栓形成和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，終末期腎病中的尿毒癥毒素積累導(dǎo)致炎癥和凝血障礙，急性期蛋白如纖維蛋白原和hsCRP升高。

這些細(xì)胞蛋白原已將纖維蛋白原的作用從凝血因子擴(kuò)展到炎癥和免疫的調(diào)節(jié)劑。纖維蛋白原具有選擇性藥物靶向的潛力，該靶向?qū)邢蚱浯傺滋匦?，而不?huì)影響其在止血中的有益作用，因?yàn)樗c不同的受體相互作用以介導(dǎo)血液凝固和炎癥。

在組織微環(huán)境中靶向纖維蛋白原和纖維蛋白受體的策略可以揭示選擇性和疾病特異性藥物，用于與纖維蛋白沉積相關(guān)的各種人類疾病的治療干預(yù)。

總結(jié)

纖維蛋白原基因受肝臟的組成性（基礎(chǔ)）表達(dá)和響應(yīng)炎癥事件的誘導(dǎo)性上調(diào)。同時(shí)，纖維蛋白原作為急性時(shí)相蛋白，損傷和炎癥等應(yīng)激狀態(tài)下其血漿中水平迅速增加。故平時(shí)審核纖維蛋白原增高的凝血結(jié)果時(shí)，排除系統(tǒng)問(wèn)題后，還要考慮感染、燒傷、血栓前狀態(tài)、生理性增高等因素。