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基于COVID-19重癥患者的現(xiàn)有治療方法有限，研究者正加大努力開發(fā)針對SARS-CoV-2的新型抗病毒藥物及相關(guān)治療方法。之前的一些證據(jù)表明了靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)為這些新冠患者提供了臨床益處。

IVIg由健康供體血液的血漿蛋白組成，通常用于治療多種疾病，可改善許多炎癥相關(guān)疾病患者的臨床結(jié)局，例如風(fēng)濕性疾病、器官特異性自身免疫性疾病、特應(yīng)性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此外，IVIg還可以改善SARS和MERS患者的臨床結(jié)局。之前一項針對COVID-19患者的研究報告提到IVIg療法具有抗炎作用，可清除補體、阻斷免疫細胞受體，并具有直接的抗病毒作用。

IVIg治療重癥COVID-19的機制研究

假設(shè)IVIg中針對4種常見冠狀病毒(229E，OC43，HKU1和NL63)的抗體與SARS-CoV-2上的相似表位具有交叉反應(yīng)，將SARS-CoV-2的S、M和E蛋白的氨基酸序列與229E、OC43、HKU1和NL63中的序列進行比對，結(jié)果顯示這些冠狀病毒中的E，M和S蛋白相似，選擇其中25個保守氨基酸序列進行進一步分析。將25種合成肽與生物素偶聯(lián)并添加到鏈霉親和素包被的ELISA平板中，用血清封閉后，將板與IVIg孵育并用HRP二抗染色。

結(jié)果表明，9號肽(P=0.002)、10號肽(P<0.0001)和17號肽(P<0.0001)的結(jié)合力明顯高于對照孔。此外，1號肽具有較顯著的結(jié)合（P=0.072）。進一步分析表明，1號、9號和10號肽與S蛋白中的區(qū)域相似（分別為Aa91-120、Aa1021-1048和Aa1049-1074），17號與M蛋白中的一個區(qū)域相似。這些結(jié)果表明IVIg通過識別保守表位對SARS-CoV-2抗原產(chǎn)生反應(yīng)。

研究健康個體是否具有對上述4種肽有反應(yīng)的抗體。從健康受試者收集了197份血漿樣本進行ELISA測試。結(jié)果表明，62.4%對1號肽血清陽性，82.2%對9號肽血清陽性，82.2%對10號肽血清陽性，31.0%對17號肽血清陽性。陽性率高于SARS-CoV-2特異性T細胞。IVIg對SARS-CoV-2 S蛋白肽具有抗體活性應(yīng)答，健康個體雖未感染SARS-CoV-2，但因接觸過其他冠狀病毒，健康個體中存在針對SARS-CoV-2的交叉反應(yīng)性抗體，對SARS-CoV-2 S蛋白表位具有免疫應(yīng)答反應(yīng)。

IVIg聯(lián)合其他藥物降低重癥COVID-19死亡率

近期一項發(fā)表于《Virology Journal》上的研究中，23例ICU的重癥或危重COVID-19患者均接受高劑量IVIg（0.4g/kg體重）和糖皮質(zhì)激素（40mg/天）治療3至5天，同時給與抗病毒治療（干擾素、洛匹那韋-利托那韋、阿比多爾）經(jīng)過這些強化治療后，所有患者的癥狀均有所緩解，包括血氧飽和度升高、體溫降低和淋巴細胞計數(shù)正?；４送?，CT分析顯示5天后肺部病變和炎癥顯著減少。之前的報道稱重癥COVID-19患者的死亡率約為28-48%。然而，此研究中的23名患者中沒有死亡。這表明，使用 IVIg 和其他藥物聯(lián)合治療可能會改善重癥 COVID-19 患者的臨床結(jié)局并降低死亡率。

IVIg顯著降低新冠住院患者死亡率

一項發(fā)表于《Cell Discovery》的研究對現(xiàn)有治療COVID-19的藥物與安慰劑/標(biāo)準(zhǔn)治療的隨機對照試驗進行了總結(jié)分析，納入了《中國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》、《世界衛(wèi)生組織治療COVID-19指南》、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局(EMA)緊急使用授權(quán)的12種藥物。該研究為了盡量減少試驗之間的差異，檢索了ClinicalTrials.gov 截至2022年5月23日發(fā)表或未發(fā)表的試驗。

為了全面了解納入藥物的療效，統(tǒng)計結(jié)局涵蓋了全因短期和長期死亡率，包括全因5-8天、14/15天、21天、25天、28天/30天、35天、45天、60天、70天和90天死亡率。使用風(fēng)險比(RRs)和95%置信區(qū)間(CIs)來評估單一或多個試驗中特定藥物對治療結(jié)局的效應(yīng)量。同時對ICU患者、接受有創(chuàng)機械通氣治療的患者和僅接受氧氣治療的患者的可用數(shù)據(jù)進行了亞組分析。

研究結(jié)果之一顯示，有兩種藥物能夠顯著降低僅接受氧氣治療的新冠住院患者的20/30天死亡率，其中靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)能夠顯著降低58%(RR 0.42，95%CI 0.20-0.87)。

另一個顯著降低僅接受氧氣治療新冠患者死亡率的藥物是巴瑞替尼，它適用于一種或多種抗風(fēng)濕藥(DMARD)療效不佳或不耐受的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者，由此說明免疫調(diào)節(jié)對重癥新冠患者的治療來說是非常重要的。

IVIg是從健康獻血者血漿中分離提純的血液制品，特異性抗體是IVIg的活性組分，包括所有亞型的IgG和少量IgA及IgM。IVIg通過抑制樹突狀細胞、嗜中性粒細胞、巨噬細胞、NK細胞等固有免疫細胞的釋放，并促進IL-10等抗炎因子的分泌來調(diào)節(jié)重癥感染患者體內(nèi)免疫失衡的狀態(tài)，還可以通過調(diào)節(jié)CD4+T細胞中調(diào)節(jié)性T細胞從而調(diào)節(jié)B細胞的功能。其中IgG的Fab段和Fc段可以通過結(jié)合各種自身抗原、自身抗體、補體等來介導(dǎo)特定的下游效應(yīng)，以達到抗炎效果。

近日，一項發(fā)表于《Frontiers in Immunology》的研究指出高劑量IVIg降低重癥COVID-19患者總死亡率。高炎癥狀態(tài)是重癥和危重癥 COVID-19 患者病程中的突出標(biāo)志，高劑量IVIg的使用有助于降低細胞因子和趨化因子水平。IVIG可能通過補體清除，調(diào)控效應(yīng)性Th1、Th17細胞和調(diào)節(jié)性T細胞，以及抑制先天免疫細胞活化和炎癥介質(zhì)的分泌來靶向改善COVID-19患者的細胞因子風(fēng)暴。