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人血白蛋白是臨床常用的膠體液，在臨床上多用于改善危重癥患者血管內(nèi)膠體滲透壓，其物質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等多種非膠體特性與作用常常被忽視。本文對現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行檢索和梳理，闡述人血清白蛋白在危重癥患者救治過程中發(fā)揮多項(xiàng)非膠體功能的機(jī)制及治療作用，并對其在救治危重癥患者中的價(jià)值進(jìn)行探討，為此后人血清白蛋白非膠體功能的應(yīng)用提供部分參考。

一、物質(zhì)結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)

HSA的多種物質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)功能依賴于其特殊的分子結(jié)構(gòu)。

其一級結(jié)構(gòu)為包含 585 個(gè)氨基酸殘基的單一多肽鏈，其中的大量的半胱氨酸殘基形成二硫鍵(-S-S)用于維持二級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，在 34 位留下一個(gè)游離的 Cys34 殘基，構(gòu)成血漿中的主要巰基庫。

在二級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步盤繞和折疊構(gòu)成了 3 個(gè)同源亞結(jié)構(gòu)域(亞結(jié)構(gòu)域 I、II 和 III)，組成心形的三級結(jié)構(gòu)，該三級結(jié)構(gòu)包含疏水性內(nèi)部和親水性外部。

這種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定而靈活，其結(jié)合位點(diǎn)允許與各種配體相互作用，可逆性結(jié)合包括陽離子、膽紅素、激素、脂肪酸和各種聚合物、藥物等。

l 膽紅素和膽汁酸

膽紅素為血紅蛋白分解后產(chǎn)生的有毒不溶性代謝物，可以被HSA結(jié)合，并單獨(dú)運(yùn)輸?shù)礁渭?xì)胞與葡萄糖醛酸結(jié)合，通過膽汁-腸道系統(tǒng)排出體外^[3] 。此外，肝硬化患者常常因肝功能障礙導(dǎo)致血清膽汁酸濃度增加，而 HSA可以與游離膽汁酸結(jié)合，因此對肝硬化患者補(bǔ)充HSA可以降低其血清游離膽汁酸濃度，改善其臨床癥狀^[4-5] 。

l 細(xì)菌毒素與抗菌藥物

HSA可與多種細(xì)菌產(chǎn)物結(jié)合，如革蘭陰性菌的脂多糖和革蘭陽性菌的其他成分，包括脂壁酸和肽聚糖^[6]。在內(nèi)毒素血癥模型動(dòng)物中，HSA可顯著改善脂多糖引起的血管舒張和收縮能力異常^[7]。同時(shí)部分抗菌藥物藥效發(fā)揮依賴于HSA與藥物結(jié)合，發(fā)揮增加藥物可溶性、降低藥物毒性、將藥物運(yùn)輸至特定組織和器官等作用^[8]。

低白蛋白血癥可導(dǎo)致蛋白結(jié)合率高的抗菌藥物的表觀分布容積和清除率(CL)增加，從而使血清有效藥物濃度降低^[9]。有研究通過模擬血清藥物濃度和游離藥物濃度，探討體外條件下HSA對酮康唑和伊曲康唑的抗菌活性的影響，其結(jié)果表明與 4%的HSA聯(lián)用可以提高伊曲康唑的抗真菌活性^[10]。

二、炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用

l 抗氧化應(yīng)激

HSA分子中的半胱氨酸34(Cys34)上的巰基占血液中所有巰基的80%，是血管內(nèi)最重要的抗氧化基團(tuán)。HSA通過半胱氨酸(Cys)基團(tuán)來清除自由基：健康狀態(tài)下，當(dāng)HSA中的Cys34未與其他物質(zhì)結(jié)合而處于游離狀態(tài)時(shí)，Cys34基團(tuán)主要為巰基態(tài)，即還原態(tài)，其抗氧化能力強(qiáng)；當(dāng)HSA中的Cys34基團(tuán)主要為兩種非巰基態(tài)即氧化態(tài)時(shí)，其抗氧化能力弱^[12]。

氧化應(yīng)激是危重癥患者病情進(jìn)展的關(guān)鍵病理基礎(chǔ)^[13]。在膿毒癥和肝功能衰竭狀態(tài)下處于非巰基態(tài)的HSA比例明顯升高，此時(shí)外源性補(bǔ)充巰基態(tài)HSA可以增強(qiáng)危重癥患者的內(nèi)源性抗氧化保護(hù)，具有積極意義^[14-17]。

l 減輕炎癥損傷

炎癥損傷時(shí)，炎癥因子和生長因子誘導(dǎo)毛細(xì)血管通透性增加，血管生成增加，細(xì)胞和血漿中的白蛋白進(jìn)入傷口，促進(jìn)組織生長，肌肉、肝、腎等組織中的白蛋白均以更高的速率進(jìn)入間質(zhì)，所以危重患者的炎癥損傷會(huì)導(dǎo)致低白蛋白血癥。

研究顯示白蛋白能夠下調(diào)TNF-α、IL-1及IL-6、CRP、MMP-8的表達(dá)通過減少抑制性轉(zhuǎn)運(yùn)，從而發(fā)揮其抑制炎癥因子、阻斷“炎癥風(fēng)暴”的作用。此外，白蛋白與由EGFR、ERK1和ERK2表達(dá)調(diào)控的各種組織蛋白的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，能夠通過上調(diào)激活NF-κB途徑^[21]，從而減輕炎癥損傷^[22-23]。

l 免疫修復(fù)作用

在膿毒癥發(fā)病過程中，HSA既可以通過廣譜的抗原結(jié)合作用調(diào)理及中和微生物、毒素等，抑制炎癥，修復(fù)機(jī)體對感染的過度炎癥性免疫反應(yīng)，也可通過減少免疫細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，解除FCγ受體封鎖，緩解免疫抑制^[25]。

同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)HSA能夠增強(qiáng)抗原遞呈細(xì)胞(antigenpresentingcells，APC)的免疫激活，在兩種APC培養(yǎng)基中加入卵白蛋白作為外來抗原，可以誘導(dǎo)APC合成和分泌IL-2。而在培養(yǎng)基中加入HSA則能顯著增強(qiáng)這種免疫應(yīng)答^[26]。

三、維護(hù)血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮具有維持血管穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)血管張力、血栓形成、纖維蛋白形成和維護(hù)血管壁屏障完整性的功能。HSA調(diào)節(jié)炎癥、減少氧化損傷和干預(yù)中性粒細(xì)胞粘附的能力可能會(huì)影響內(nèi)皮功能^[28-29]。

內(nèi)皮細(xì)胞表面被一種帶負(fù)電荷的類似網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的由糖蛋白、蛋白多糖和可溶性生物大分子成分組成的糖萼所覆蓋，糖萼的脫落改變了毛細(xì)血管腔和被糖萼層保護(hù)的富含蛋白質(zhì)區(qū)域之間的膠體滲透梯度，導(dǎo)致毛細(xì)血管泄漏增加，血小板和中性粒細(xì)胞的黏附增加^[30]。

HSA能與糖萼結(jié)合，增強(qiáng)糖萼維持內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，減少白細(xì)胞和血小板對內(nèi)皮的黏附^[31-32]，同時(shí)通過結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞上的糖萼后參與小分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和抗氧化以此來維持內(nèi)皮細(xì)胞正常的功能^[33-34]。

四、抗凝血作用

HSA的復(fù)雜結(jié)構(gòu)決定了其能夠結(jié)合和攜帶多種物質(zhì)，其中白蛋白分子結(jié)合NO后硝基化的HSA(HSA-NO)具有擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的潛在臨床作用，對血細(xì)胞和血小板有良好的保護(hù)功能^[6]。

HSA具有與肝素有類似的抗凝血活性，兩者空間結(jié)構(gòu)相似，且均帶有大量的負(fù)電荷，肝素屬于一類糖胺聚糖，其硫酸基團(tuán)帶負(fù)電荷，與帶正電荷的抗凝血酶III結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用。HSA同樣帶負(fù)電荷，作用機(jī)制可能與肝素相似，肝素和HSA都可以減少組蛋白引起的血小板聚集，并可減輕因血小板激活而導(dǎo)致的組織損傷^[36-37]。在血液透析時(shí)，使用HSA可以降低患者對于抗凝劑的需要量^[38-39]。

五、調(diào)節(jié)酸堿平衡

由于表面的離子化側(cè)鏈如組氨酸咪唑殘基結(jié)構(gòu)的存在，HSA帶凈電荷，其等電位點(diǎn)pH值約為5.67^[42]。因此在血漿中HSA帶負(fù)電荷，賦予了其作為緩沖劑維持體內(nèi)酸堿平衡的功能，尤其是由于呼吸循環(huán)障礙、嚴(yán)重感染及創(chuàng)傷、溫度變化和代謝改變等因素導(dǎo)致的酸中毒具有良好的緩沖作用^[42]。

低蛋白血癥患者的陰離子間隙下降(血清白蛋白水平每下降10g/L，陰離子間隙參考值下降2mmol/L)，其緩沖對抗內(nèi)環(huán)境酸堿紊亂的能力同樣下降，我們在臨床評估與治療合并低白蛋白血癥的危重患者時(shí)應(yīng)加以重視。

小結(jié)

綜上所述，HSA是一種具有多種生物學(xué)性能和作用的多功能蛋白。其在治療危重患者中的應(yīng)用不應(yīng)僅僅局限于一種復(fù)蘇膠體液和低蛋白血癥的糾正，更應(yīng)該考慮發(fā)揮其多項(xiàng)生物學(xué)功能。

當(dāng)然，確立HSA的“治療藥物”屬性依然任重道遠(yuǎn)，尚有許多疑問待解答：HSA非膠體作用療效的前瞻性臨床試驗(yàn)還有待豐富，仍需大量臨床數(shù)據(jù)來解決使用HSA治療疾病的獲益與風(fēng)險(xiǎn)和成本的爭議，明確其最佳給藥劑量和給藥時(shí)間及其對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，確定哪些患者將從長期給藥中獲益最多等等。這些均有待于臨床醫(yī)師和科研工作者的深入探索。